细胞免疫治疗的种类

此类疗法包括LAK,DC,CIK,DC-CIK,CAR-T,TCR-T,NK,CAR-NK,肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)等等。目前,国际上研究进展较多的主要为:
DC-CIK联合
自然杀伤细胞(nature killer cells, NK)
树突状细胞(dentritic cell, DC)
Car-T细胞
肿瘤侵润淋巴细胞(tumor infiltrating cells,TIL)
随着肿瘤诊疗技术的不断提高和对肿瘤生物学特征的深入认识,细胞免疫疗法不断升级换代,从第一代以LAK细胞为代表、第二代以CIK为代表、第三代以DC-CIK为代表的非特异性细胞免疫治疗,发展到第四代DC-CIK特异性免疫治疗,可以说是越来越精准,靶向针对性更强。目前,国内的免疫治疗技术已经更新至第五代--多靶点复合抗原技术,目前国内和日本都已开展。

各类细胞免疫治疗技术概览

  • DC-CIK疗法
  • TCR-T疗法
  • CAR-T疗法
  • DC细胞免疫治疗
  • TIL细胞免疫治疗
  • NK细胞免疫治疗
  • NKT细胞免疫治疗
  • LAK细胞免疫治疗
  • CIK细胞免疫治疗
  • αβT細胞免疫治疗
  • γδT细胞免疫治疗
  • CTL细胞免疫治疗

DC-CIK疗法

DC-CIK是树突细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞混合疗法,试图利用体外肿瘤抗原致敏的DC来增强体外扩增后的CIK对体内肿瘤细胞的杀伤能力。 DC-CIK疗法是一种疗效尚未明确、国外已经淘汰多年的肿瘤免疫治疗。DC细胞(树突状细胞)的发现者是洛克菲勒大学教授Ralph Steinman,他在2007年患上胰腺癌后,先后采用了三种基于DC细胞的试验性肿瘤疫苗治疗(不是单纯的DC-CIK疗法),使其生命延长了4年,远高于一般患者的数周到数月。然而,这种类似于"打鸡血"的T细胞回输疗法,在国外已经探索和改良了三四十年,在国内已经红火了十几年,却最终被证实无效,是国内病友上当受骗最多的"重灾区"。

DC-CIK疗法

DC-CIK是树突细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞混合疗法,试图利用体外肿瘤抗原致敏的DC来增强体外扩增后的CIK对体内肿瘤细胞的杀伤能力。 DC-CIK疗法是一种疗效尚未明确、国外已经淘汰多年的肿瘤免疫治疗。DC细胞(树突状细胞)的发现者是洛克菲勒大学教授Ralph Steinman,他在2007年患上胰腺癌后,先后采用了三种基于DC细胞的试验性肿瘤疫苗治疗(不是单纯的DC-CIK疗法),使其生命延长了4年,远高于一般患者的数周到数月。然而,这种类似于"打鸡血"的T细胞回输疗法,在国外已经探索和改良了三四十年,在国内已经红火了十几年,却最终被证实无效,是国内病友上当受骗最多的"重灾区"。

TCR-T疗法

TCR-T和CAR-T这两种技术的共同点在于通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力,因此也都统称为"T细胞受体重新定向"技术,但两者所使用的方法是不同的。
打一个简单的比喻。CAR-T是一种"换头"技术,它把TCR的"头"直接换成一个特异性的抗体,这样就可以让T细胞在抗体的指引下直接进攻癌细胞。 和CAR-T这种大手笔的改动相比,TCR-T可以说只是简单地"理了理发",做做修饰和改造。当然用来"理发"的T-细胞并非任何T细胞,而是对癌细胞有一定的识别能力的T细胞,但它们的识别能力通常较弱。通过部分基因修改的方法来提高这些TCR对相应癌细胞抗原的"亲和力"和战斗力,就形成了TCR-T技术。 比如Adaptimmune公司联合研发的TCR-T药物,针对有NY-ESO-1过量表达的多发性骨髓瘤患者。临床试验结果显示80%的多发性骨髓瘤患者有了很好的临床应答,其中70%的患者达到完全或接近完全应答,平均无进展生存期达到了19个月。这样的结果可以说是非常令人振奋的。

CAR-T疗法

CAR-T疗法的全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,翻译过来是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这种免疫疗法出现了很多年,但是近几年才被改良使用到临床癌症治疗上。和其它免疫疗法机理类似, 它是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞,但是不同的一点是,这是一种细胞注射型的疗法,而不是一种口服或者注射药。CAR-T疗法是先将患者自身的T细胞分离出来,经过嵌合抗原修饰和扩增后重新输注回患者体内,以激活患者的免疫系统来杀灭肿瘤细胞,这是一个伴有巨大个体差异的操作过程,具有很高的不确定性。 从目前的结果来看,CAR-T治疗肿瘤的普适性还需要进一步验证,然而可以确定的是,它却是改变了肿瘤诊疗的历史,一种新疗法的诞生为肿瘤患者提供了更多希望。所以如果研究者可以找到在此过程中的通用机制,那对大多数肿瘤患者来说都是重要的突破。

DC细胞免疫治疗

DC细胞又称树突状细胞,是寻找肿瘤细胞的"雷达" 它是目前发现的功能最为强大的专职抗原递呈细胞,也是唯一能激活幼稚T细胞的抗原递呈细胞,在免疫应答的诱导中具有独特地位。经临床研究的结果显示,DC细胞可促使患者T细胞增殖分化,还可激活B淋巴细胞,全面启动抗体免疫系统产生高效而特异的抗肿瘤效应,帮助重建肿瘤患者对肿瘤细胞的免疫监视功能。 DC细胞的功能如同"雷达",通过在体内随着血液全身各处主动搜索、识别肿瘤细胞,并把信息传递给免疫活性细胞,促进其激活和大量繁殖。 1973年Steinman和Cohn首次分离DC。 1992年Steinman实验室首先建立了用重组粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)从小鼠骨髓中大量培养制备DC的方法。 DC作为目前发现的功能最强的APC,能够诱导特异性的细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)生成。近年来研究表明,应用肿瘤相关抗原或抗原多肽体外冲击致敏DC,回输或免疫接种于载瘤宿主,可诱发特异性CTL的抗肿瘤免疫反应,从而起到对肿瘤细胞的靶向杀伤功能。但由于恶性肿瘤细胞普遍存在着针对特异性细胞毒性T淋巴细胞的免疫逃逸现象,单独的DC细胞特异性免疫治疗通常需要与非特异性免疫细胞治疗相结合,才能起到对恶性肿瘤的最佳治疗效果。

TIL细胞免疫治疗

肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte Cell,TIL)是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞,是一群富含肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞的异质细胞。研究表明从患者的新鲜肿瘤组织中对其进行体外分离扩增后,其具有很强杀瘤活性。其体外抗瘤效应比LAK强50~100倍以上,具有良好的应用前景。最初的提出者为Rosenberg。

nk细胞免疫治疗

自然杀伤细胞(Natural Killer Cell,NK)是先天性免疫系统的重要组成部分,是机体抗御感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。NK细胞无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞,是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞,被医学界誉为"抗癌第一道防线"。NK细胞在肿瘤早期或患者体内肿瘤细胞数量少时即可发挥作用。NK细胞治疗具备广谱性,通常与化疗、放疗和手术治疗结合使用。 NK细胞是最有效的能杀灭肿瘤干细胞的免疫细胞,最近20年关于癌症的根源最大的研究突破就是肿瘤干细胞的发现。 一系列研究都证实肿瘤干细胞确实存在,而且是癌症发病的主谋。近期意大利、法国和美国的研究小组分别独立发现NK细胞对多种肿瘤干细胞(比如神经母细胞瘤、黑色素瘤、口腔鳞状细胞癌、大肠癌的肿瘤干细胞)都能高效地进行杀伤,而且此杀伤作用比对普通癌细胞的杀伤作用更强。

NKT细胞免疫治疗

NKT细胞也是免疫系统中一种非常重要的免疫细胞,其数量非常少,在整个免疫学界研究的也并不多,所以更谈不上应用。清华张明徽博士细胞治疗团队在十年前,一个很偶然的机会关注到NKT细胞,并开始做系统研究。系统研究发现,NKT细胞是比常规抗肿瘤细胞NK细胞和CTL细胞杀伤功能更强大的一种细胞。NKT细胞在抗击肿瘤时,有广谱的特性,因为它有识别肿瘤的受体,还可以识别肿瘤抗原。NKT细胞个头比较大,细胞内杀伤性物质特别强,所以在抗肿瘤过程非常具有杀伤力,可以认为NKT细胞在整个免疫系统中是抗肿瘤的特种兵。 由于2016年的魏则西事件,国内的细胞免疫治疗全面叫停,目前NKT细胞免疫治疗仍处于临床试验阶段,详情可致电400-666-7998或登录全球肿瘤医生网了解。

LAK细胞免疫治疗

淋巴因子激活的杀伤细胞(Lymphokineactivated Killer Cell, LAK)LAK是采用白细胞介素-2(IL-2)在体外刺激活化外周血单个核细胞而诱生出的具有非特异性细胞毒作用的效应细胞,此细胞于1982年由美国NCI的Roserberg研究室首先发现。随后的研究表明,LAK细胞的主要效应细胞为活化的自然杀伤细胞(Natural Killer Cell,NK)。 LAK曾是20世纪80年代至90年代中期肿瘤免疫治疗研究领域的热点之一,是临床上应用最多的过继性细胞免疫治疗方法,并于1992年获得美国食品药品管理局(FDA)批准,正式成为转移性肾癌的治疗药物。截止到目前,这也是为数不多的正式取得FDA批准上市的免疫细胞治疗药物之一。但是由于该疗法采用常规方法诱导,难以获得足够数量的效应细胞,杀伤肿瘤细胞的效率低,为达到更好的疗效而应用大剂量IL-2会带来严重的副作用,已经逐渐被技术更为成熟的NK细胞免疫治疗所取代。

CIK细胞免疫治疗

细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer ,CIK)是人外周血中单个核细胞在体外经多种细胞因子(γ-干扰素、CD3单抗、和白介素-2等)刺激后获得的一群异质细胞。该细胞具有T淋巴细胞的抗瘤活性和非主要组织相容性复合体(major hismcompatibility complex, MHC)限制性杀瘤的优点。CIK细胞群中的主要效应细胞同时表达CD3+和CD56+两种膜蛋白分子,故又被称为NK细胞样T淋巴细胞,其在正常人外周血中极其罕见,仅1%—5%。通常情况下CIK细胞扩增后端粒酶活性降低,所扩增的细胞寿命明显缩短,同时扩增倍数有限而无法满足多次治疗的需求。CIK细胞中CD3+CD8+及CD3+CD56+效应细胞为典型的T细胞类型,容易引起GVHD(移植物抗宿主病)。CIK细胞扩增技术相对较为成熟简单,对手术后或放化疗后患者效果比较显著,能消除残留微小的转移病灶,防止癌细胞扩散和复发,提高机体免疫力,有一定的抗肿瘤作用。

αβT细胞免疫治疗

αβT细胞占T细胞总数95%以上 1、细胞毒T细胞(cytotoxic T cell):这些细胞的功能就像一个"杀手", 因为它们可以对产生特殊抗原反应的目标细胞进行杀灭,也被称为杀手T细胞。 2、辅助T细胞(helper T cell):它可以增生扩散来激活其它类型的产生直接免疫反应的免疫细胞。 αβT细胞比较容易培养,培养时间也很短(2周的培养,200万个→80亿个)用于病情严重,或者化疗副作用大等,血液中的免疫细胞数量和功能下降的情况下,可以增加足够量免疫细胞。

γδT细胞免疫治疗

γδT细胞是介于特异性免疫与非特异性免疫之间的一种特殊类型的免疫细胞,主要分布于皮肤和黏膜组织,一般不超过T细胞总数的5%,γδT细胞处于机体免疫防护系统的第一线,在抗肿瘤免疫中具有重要的作用,具有细胞毒性和分泌多种细胞因子及趋化因子的功能。由于γδT细胞具有独特的抗原识别特性和组织分布,使其成为最合适的早期抗肿瘤效应细胞之一,与其他天然免疫细胞构成机体防御恶变的第一道屏障,在抗肿瘤免疫监视和免疫效应中发挥着重要的作用。 γδT细胞是一种既能杀伤癌细胞,肿瘤干细胞,又能识别癌抗原的免疫细胞,它的杀伤性较强,但肿瘤干细胞杀伤不如NK细胞。因此,它主要用于杀伤癌细胞与协助DC细胞识别发现癌细胞抗原,然后将这些抗原进行杀伤或是传递给其他细胞。同时,γδT细胞主要分布于皮肤和黏膜组织上,因此对于黏膜方面的癌症治疗效果突出,比如消化道、呼吸道、生殖系统方面的癌症效果显著。

CTL细胞免疫治疗

细胞毒性T细胞(cytotoxic T-lymphocyte,CTL)为一种特异T细胞,专门分泌各种细胞因子参与免疫作用。对某些病毒、肿瘤细胞等抗原物质具有杀伤作用,与自然细胞构成机体抗病毒抗肿瘤免疫的重要防线。它的作用特点:具有高效性;具有抗原特异性;具有自身MHC限制性。CTL细胞免疫疗法是利用自身的淋巴细胞,在体外通过靶细胞抗原和淋巴因子的诱导,分化扩增CTL细胞,再经静脉回输体内,从而有效地发挥免疫效应,达到清除病毒和杀伤肿瘤细胞的目的。

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